Главная|    Книги |    Ссылки|    Контакты |  

Главное меню


Исследование неврологического статуса (видео)

Новости

загрузка...

 

 

 

Прогрессирующие мышечные дистрофии

Термином "мышечные дистрофии" обозначают группу клинически полиморфных генетически детерминированных заболеваний, в основе которых лежат прогрессирующие дегенеративные изменения в мышечных волокнах в отсутствие первичной патологии периферического мотонейрона. Различные формы миодистрофий отличаются друг от друга своей генетической природой, типами наследования, сроками дебюта, топографическим своеобразием распределения мышечных атрофии и по другим клиническим признакам. Нозологическая диагностика миодистрофий может представлять значительные трудности ввиду широкого клинического полиморфизма и распространенности спорадических случаев, что препятствует определению типа наследования.

Х-сцепленные мышечные дистрофии

Миодистрофии Дюшенна и Беккера
Миодистрофии Дюшенна и Беккера относятся к группе так называемых дистрофинопатий. Заболевания наследуются по рецессивному типу, сцепленному с хромосомой X, и обусловлены либо полным отсутствием синтеза, либо синтезом дефектного или функционально нестабильного высокомолекулярного белка-дистрофина, состоящего из 3685 аминокислот.

Отсутствие дистрофина в миофибриллах приводит к дезинтеграции всего дистрофингликопротеинового комплекса, обеспечивающего структурно-функциональную организацию цитоскелета, к утрате устойчивости мио-фибрилл к циклическим актам сокращения-расслабления, что ведет к их разрывам.

Вследствие дестабилизации саркоплазматических мембран нарушается функционирование ионных каналов, что ведет к потере внутриклеточных компонентов и повышению содержания свободного внутриклеточного ионизированного кальция, который обладает некротизирующим влиянием на мышечные волокна и определяет их лизис.

Миодистрофии Дюшенна и Беккера являются аллельными вариантами экспрессии единого генетического дефекта в локусе Р21 Х-хромосомы.  Ген является самым большим из известных на сегодняшний день и имеет очень сложную молекулярную организацию; состоит из 79 экзонов (информативно значимых участков ДНК). В 60-65 % случаев мутация представляет собой делецию гена дистрофина, а в 5-10 % - его дупликацию.

Встречаются и точковые мутации гена (до 30 % случаев). Высокая частота спорадических случаев миодистрофий Дюшенна и Беккера обусловлена чрезвычайно высокой частотой спонтанных мутаций гена, возможно, отчасти из-за его "гигантского" размера. С локусом Р21 Х-хромосомы ассоциированы также другие, редко встречающиеся, клинические фенотипы: семейная Х-сцепленная миалгия с крампи, синдром Мак-Леода (повышение уровня КФК, акантоцитоз), квадрицепс-миопатия. Последняя является наиболее мягкой формой и характеризуется медленным профессированием слабости четырехглавых мышц бедра, гипертрофией голеней и повышением КФК.

При миодистрофии Дюшенна уровень дистрофина не превышает 3 % от нормального, тогда как при болезни Беккера он колеблется от 3 до 20 %, Форма Дюшенна широко распространена и встречается с частотой 1 на 35 % новорожденных мальчиков. Форма Беккера встречается примерно в 3-5 раз реже.
Первые клинические симптомы у большинства мальчиков с миодистрофией Дюшенна представлены нарушениями походки; начало болезни всегда до 5 лет и часто до 3 лет жизни. Типичные жалобы родителей - это ходьба детей на пальцах и частые падения. Задержка темпов двигательного развития часто обнаруживается ретроспективно при анализе анамнестических сведений.

Ранние симптомы подкрадываются незаметно. Недостаточную, по сравнению со сверстниками, подвижность ребенка, его двигательную пассивность часто относят к особенностям темперамента и характера. Псевдогипертрофия икроножных мышц создает обманчивое впечатление о сохранности мышечной силы и даже радует родителей. Псевдогипертрофии мышц могут развиваться также в ягодичных, дельтовидных мышцах, мышцах живота и языка. Дети могут не привлекать внимания специалиста до тех пор, пока проксимальная мышечная слабость не станет настолько выраженной, что затруднит вставание ребенка с пола и определит утиный тип ходьбы и использование миопатических приемов "взбирания по себе" (симптом Говерса). Ретракция пяточных (ахилловых) сухожилий не позволяет больному полноценно опираться на пятки, что определяет ходьбу на пальцах. Ахилловые и коленные рефлексы могут сохраняться, однако вызвать их сложно.

На протяжении детства двигательная сила постепенно снижается. Двигательные функции выглядят относительно стабильными между 3 и 6 годами жизни. В большинстве случаев возможность ходьбы и подъема по лестнице сохраняется до 8-летнего возраста. Между 3 и 8 годами происходит нарастающее укорочение пяточных сухожилий и формируются сгибательные контрактуры в голеностопных суставах, развиваются поясничный гиперлордоз, кифосколиоз грудного отдела позвоночника. Нарастают атрофии мышц бедра, тазового пояса, а затем плечевого пояса, спины и проксимальных отделов рук. Определяются симптомы свободных надплечий, крыловидных лопаток. Нередко атрофии мышц маскируются хорошо развитой подкожной жировой клетчаткой. Изменения костной системы не ограничиваются лишь сколиозом: часто развиваются деформации фудной клетки и стоп, диффузный остеопороз. Ухудшение походки ведет к тому, что дети все чаще падают. Проксимальная слабость и угнетение рефлексов начинают развиваться и в руках. В возрасте 9 лет некоторые дети уже нуждаются в использовании для передвижения кресла-каталки, но у большинства способность к самостоятельному передвижению сохраняется вплоть до 12-летнего, а возможность стоять - до 16-летнего возраста. Слабость дыхательной мускулатуры и диафрагмы обусловливает уменьшение ЖЕЛ до 20 % от нормы, что приводит к эпизодам ночной гиповентиляции. Дети часто встают со страхом, связанным с ощущением удушья, и боятся спать.
У части больных обнаруживаются различные признаки эндокрпинопатии: адипозогенитальный синдром, низкорослость. В связи с дефицитом церебральных изоформ дистрофина - аподистрофинов, у 30 % больных с миодистрофией Дюшенна имеет место умственная отсталость различной степени: от пограничной интеллектуальной недостаточности до выраженной олигофрении. Тяжесть олигофрении и нарушений высших когнитивных функций не коррелирует с выраженностью мышечного дефекта и стадией миодистрофического процесса. К экзогенным факторам, усугубляющим проявления умственной отсталости, относят развивающуюся социальную дезадаптацию вследствие невозможности из-за двигательного дефекта полноценного участия детей в детских коллективах (сад, школа), влияние неблагоприятных перинатальных причин и, возможно, дисгенезий головного мозга (при КТ и МРТ изредка обнаруживают признаки церебральной атрофии).
Облигатным признаком развернутой стадии миодистрофии Дюшенна является гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия, которая сопровождается нарушениями ритма сердца, расширением его границ, изменением параметров ЭКГ и эхокардиографии. Существенный вклад в летальность вносит дыхательная недостаточность, которая провоцируется интеркуррентными инфекциями или аспирацией. Кардиомиопатия - также частая причина летального исхода при миодистрофии Дюшенна. Больные умирают на 2-3 десятилетии жизни.

Характерной особенностью миодистрофии Дюшенна является значительная гиперферментемия уже на ранних стадиях течения миодистрофического процесса. У больных до 5-летнего возраста уровень КФК может превышать верхнюю границу нормы в десятки и даже сотни раз. Затем концентрация фермента снижается приблизительно на 20 % в год. Высокая активность КФК - практически облигатный признак болезни, кроме миодистрофии Дюшенна, встречается лишь при миодистрофии Беккера (как правило, не превышая 5000 ЕД/л), полимиозите, дерматомиозите, пароксизмальной миоглобинурии, дистальной миодистрофии типа Миоши, алкогольной миопатии, гипотиреозе.
Фенотипические различия между миодистрофиями Дюшенна и Беккера обусловлены более поздним дебютом (после 5-10 лет жизни), мягким течением после 15-20 лет и выживаемостью больных до зрелого возраста при форме Беккера.

Нарушения интеллекта для последней нехарактерны, ретракции сухожилий и контрактуры в отличие от миодистрофии Дюшенна не столь выражены, кардиомиопатия может отсутствовать. Однако у некоторых больных патология со стороны сердца выступает на первый план, по сравнению с не столь заметными мышечными атрофиями, и часто является манифестным симптомом болезни. Кроме того, поскольку у части больных миодистрофией Беккера сохранена фертильность, взрослые больные через дочь могут передавать заболевание своим внукам ("эффект деда"). Тем не менее на начальном этапе развития миодистрофического процесса установить принадлежность конкретного случая к миодистрофии Дюшенна или Беккера по клиническим критериям бывает не всегда возможно. Часто диагноз удается уточнить лишь при ретроспективной оценке течения болезни.
Мутационный анализ, который базируется на оценке полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, в настоящее время является общепринятым для диагностики болезней Дюшенна и Беккера, выявления носительства гена и пренатальной диагностики. Анализ содержания дистрофина в мышцах с использованием иммуногистохимической реакции на дистрофии помогает отличить миодистрофию Дюшенна от формы Беккера и дает возможность прогнозировать тип клинического течения. У гетерозиготных носительниц примерно в 70 % случаев выявляются субклинические признаки патологии скелетных мышц: повышение КФК, первично-мышечные изменения на ЭМГ и при исследовании мышечных биоптатов. Изредка у носительниц отмечается некоторое уплотнение и увеличение объема икроножных мышц, повышенная утомляемость при физической нагрузке.
При наличии клинического фенотипа миодистрофии Дюшенна у девочек следует в первую очередь исключить наличие Х-аутосомных транслокаций или других хромосомных аберраций с заинтересованностью локуса хромосомы 21, феномена лайонизации (патологической инактивации нормального аллеля гена в Х-хромосоме). Кроме того, требуется исключить "чистые" и мозаичные варианты синдрома Шерешевского-Тернера (Х-моносомии) и синдрома Морриса (XY). С этой целью проводят цитогенетическое исследование кариотипа. Дифференцируют миодистрофии Дюшенна и Беккера от врожденной дисплазии тазобедренных суставов, витамин D-резистентного рахита, проксимальных типов спинальных амиотрофий, полимиозита и дерматомиозита, метаболических и эндокринных миопатий.

Редкие формы Х-сцепленных миодистрофии
Выделяют несколько вариантов редко встречающихся наследственных миодистрофии, которые связаны с Х-хромосомой и относительно более доброкачественны по своему течению, нежели миодистрофия Дюшенна.

 

 

© 2009-2014 www.n-bolezni.ru